《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（下文中簡稱生產(chǎn)監(jiān)管辦法）正式發(fā)布，將于2020年7月1日起施行。生產(chǎn)監(jiān)管辦法的制定依據(jù)多個重要法律，包括《藥品管理法》《中醫(yī)藥法》《疫苗管理法》《行政許可法》《藥品管理法實施條例》等，適用于在我國境內(nèi)上市藥品的生產(chǎn)及監(jiān)督管理活動，包括了生產(chǎn)場地在境內(nèi)和境外的情形。辦法明確了取消GMP認(rèn)證發(fā)證的審批事項后，全面加強(qiáng)藥品生產(chǎn)活動監(jiān)管，踐行“四個最嚴(yán)”監(jiān)管理念的全新監(jiān)管思路。
　　一、簡政放權(quán)，促進(jìn)行業(yè)高質(zhì)量健康發(fā)展
　　生產(chǎn)監(jiān)管辦法采取一系列簡政放權(quán)舉措，其中最主要的一項是取消藥品GMP認(rèn)證。辦法實施后，依風(fēng)險為基礎(chǔ)的檢查，確認(rèn)企業(yè)持續(xù)合規(guī)是未來監(jiān)管的主要方式。以監(jiān)管檢查為核心的監(jiān)管必將促進(jìn)藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)質(zhì)量保證義務(wù)和責(zé)任，促進(jìn)行業(yè)逐步走向規(guī)范，高質(zhì)量健康發(fā)展。
　　《藥品管理法》實施后，藥品生產(chǎn)違法行為將受到嚴(yán)厲的處罰，藥品企業(yè)普遍感覺壓力較大，生產(chǎn)監(jiān)管辦法出臺后，期待變壓力為動力，督促持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)藥品質(zhì)量體系，謹(jǐn)慎選擇委托生產(chǎn)、委托經(jīng)營合作伙伴，嚴(yán)格供應(yīng)商審核，勇于承擔(dān)質(zhì)量責(zé)任，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求的最嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)。辦法中明晰的責(zé)任規(guī)定，有利于企業(yè)積極履行責(zé)任，做到合法依規(guī)開展生產(chǎn)。
　　（一）嚴(yán)格藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入，許可證實行分類管理
　　第一，上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)需要辦理生產(chǎn)許可證。充分考慮藥品屬地化監(jiān)管的基本原則，除藥品生產(chǎn)企業(yè)外，將境內(nèi)上市許可持有人（以下簡稱持有人）和受托生產(chǎn)企業(yè)納入生產(chǎn)許可管理范圍，均需到所在地省級藥監(jiān)部門辦理生產(chǎn)許可證。
　　第二，從事制劑、原料藥和中藥飲片生產(chǎn)活動需要辦理生產(chǎn)許可證。提醒行業(yè)注意，原料藥在我國實行審批制（關(guān)聯(lián)審評審批）和生產(chǎn)許可證管理。
　　第三，生產(chǎn)許可證增加英文字母分類編碼（第七十七條），大寫代表生產(chǎn)主體類型，小寫字母代表制劑屬性，例如A代表自行生產(chǎn)的持有人，B代表委托生產(chǎn)的持有人，C代表接受委托的生產(chǎn)企業(yè)，D代表原料藥生產(chǎn)企業(yè)。
　?。ǘ┤∠猩a(chǎn)單獨(dú)審批，建立持有人委托生產(chǎn)管理的新模式
　　委托生產(chǎn)不再實行單獨(dú)審批，按照生產(chǎn)地址變更程序辦理，屬于生產(chǎn)許可證生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍許可事項變更范圍，由省局審查決定。對上述變更涉及注冊事項的，在省局批準(zhǔn)后還要報送國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心更新相關(guān)的藥品注冊證書及其附件內(nèi)容。
　　明確委托生產(chǎn)責(zé)任鏈。第二十七條規(guī)定，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系，配備專門人員獨(dú)立負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理，承擔(dān)對受托藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)的質(zhì)量管理體系審核和監(jiān)督其持續(xù)具備質(zhì)量保證和控制能力的義務(wù)。第四十二條規(guī)定藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，與其簽訂質(zhì)量協(xié)議以及委托協(xié)議，監(jiān)督受托方履行有關(guān)協(xié)議約定的義務(wù)。受托方不得將接受委托生產(chǎn)的藥品再次委托第三方生產(chǎn)。
　　明確經(jīng)批準(zhǔn)或者通過關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥應(yīng)當(dāng)自行生產(chǎn)，不得再行委托他人生產(chǎn)。
　　二、全面體現(xiàn)四個最嚴(yán)，藥品質(zhì)量和安全重于泰山
　　（一）強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)活動“全過程”“持續(xù)”合規(guī)
　　生產(chǎn)監(jiān)管辦法中多處強(qiáng)調(diào)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，特別強(qiáng)調(diào)了上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商等主體保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求，強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)、原料輔料等遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和藥品標(biāo)準(zhǔn)。辦法給產(chǎn)業(yè)界一個明顯的信號，取消GMP認(rèn)證后，通過動態(tài)持續(xù)合規(guī)要求實際上加強(qiáng)了藥品生產(chǎn)監(jiān)管。這里重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)“全過程”和“持續(xù)合規(guī)”是生產(chǎn)監(jiān)管辦法的重點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)全面把握，深入理解，務(wù)實推進(jìn)實施。
　　明確關(guān)鍵責(zé)任人配備與登記要求。上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人職責(zé)（第二十八條、第二十九條），配備專門質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立負(fù)責(zé)質(zhì)量管理和上市放行。在《藥品生產(chǎn)許可證》中登記持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)中的關(guān)鍵人員，一方面明確責(zé)任人，另一方面，當(dāng)出現(xiàn)違反《藥品管理法》等法律的違法行為時可能處罰到人，涉及到《藥品管理法》第一百一十八、一百二十、一百二十三到一百二十六條等條款，具體處罰措施包括罰款、行政拘留、禁業(yè)罰等。
　　明確出廠放行與上市放行要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)藥品出廠放行，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可出廠放行。藥品上市許可持有人負(fù)責(zé)藥品上市放行，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗結(jié)果和放行文件進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可上市放行。執(zhí)行此條規(guī)定應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體情況，當(dāng)前絕大多數(shù)情況下，生產(chǎn)企業(yè)即是持有人，可以整合出廠放行和上市放行程序，采取單一放行程序。而對于持有人與生產(chǎn)企業(yè)不是同一主體的情形，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行雙放行要求。
　　明確持有人和生產(chǎn)企業(yè)的多項義務(wù)。主要包括持續(xù)更新藥品生產(chǎn)場地主文件（第二十四條）、年度自檢（第三十八條）、年度報告（第三十九條）、上市后風(fēng)險管理計劃（第四十條）、建立藥物警戒體系（第四十一條）、工藝變更管理和控制（第四十三條）、關(guān)鍵人員變更登記（第十五條、第四十五條）、短缺藥品報告（第四十六條）、境外持有人代理人和境外場地檢查（第四十七條、第四十八條）。
　?。ǘ?qiáng)化動態(tài)檢查，開展以風(fēng)險為基礎(chǔ)最嚴(yán)格監(jiān)管
　　細(xì)化職業(yè)化專業(yè)化檢查員制度落實要求。第五十一條規(guī)定藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)建立健全職業(yè)化、專業(yè)化檢查員制度，明確檢查員的資格標(biāo)準(zhǔn)、檢查職責(zé)、分級管理、能力培訓(xùn)、行為規(guī)范、績效評價和退出程序等規(guī)定，提升檢查員的專業(yè)素質(zhì)和工作水平。
　　建立持有人與藥品生產(chǎn)企業(yè)屬地化監(jiān)督檢查原則，必要時開展跨區(qū)域聯(lián)合檢查。按第五十條規(guī)定，藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)不在同一省、自治區(qū)、直轄市的，以企業(yè)所在地省級藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)監(jiān)管為基本原則。省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)督檢查信息互相通報，及時將監(jiān)督檢查信息更新到藥品安全信用檔案中，必要時可以開展聯(lián)合檢查。辦法還特別規(guī)定，省局可以依據(jù)更新到藥品安全信用檔案中的跨省監(jiān)管結(jié)果開展調(diào)查并采取相應(yīng)的監(jiān)管措施，提升跨省監(jiān)管效能。
　　明確上市前GMP符合性檢查與注冊現(xiàn)場核查的關(guān)系。第五十二條按照未曾通過GMP檢查的品種需要注冊現(xiàn)場核查的同步開展GMP符合性檢查；不需要注冊現(xiàn)場核查的，省級藥監(jiān)部門自行開展上市前GMP符合性檢查；之前已經(jīng)通過GMP符合性檢查的品種，省級藥監(jiān)部門決定是否開展上市前GMP符合性檢查。
　　確立以風(fēng)險為基礎(chǔ)的檢查頻次，高風(fēng)險藥品提高檢查頻次。對麻醉藥品、第一類精神藥品、藥品類易制毒化學(xué)品生產(chǎn)企業(yè)每季度檢查不少于一次；對疫苗、血液制品、放射性藥品、醫(yī)療用毒性藥品、無菌藥品等高風(fēng)險藥品生產(chǎn)企業(yè)，每年不少于一次藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查；對上述產(chǎn)品之外的藥品生產(chǎn)企業(yè)，每年抽取一定比例開展監(jiān)督檢查，三年內(nèi)全覆蓋；對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)抽查并且五年內(nèi)全覆蓋。省級藥監(jiān)部門有權(quán)合理調(diào)整檢查頻次。
　　確立檢查后監(jiān)管新措施。第一，明確告誡信的發(fā)布條件。告誡信，是指藥品監(jiān)督管理部門在藥品監(jiān)督管理活動中，對有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，依法發(fā)出的信函。告誡信應(yīng)當(dāng)載明存在缺陷、問題和整改要求。發(fā)布告誡信適用于檢查后需要整改的，以及發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題或者其他安全隱患的情形。第二，對于藥品質(zhì)量問題或者其他安全隱患的，還要依據(jù)風(fēng)險相應(yīng)采取暫停生產(chǎn)、銷售、使用、進(jìn)口等控制措施，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)依法召回藥品。第三，風(fēng)險消除后，采取控制措施的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)解除控制措施。第四，發(fā)生與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)立即對有關(guān)藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關(guān)生產(chǎn)線等采取封存等控制措施，并立即報告所在地省級藥品監(jiān)督管理部門和有關(guān)部門，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)向國家藥監(jiān)局報告。
　?。ㄈ┘?xì)化法律責(zé)任，對違法生產(chǎn)實施最嚴(yán)厲的處罰
　　細(xì)化藥品生產(chǎn)違法行為處罰措施。對《藥品生產(chǎn)許可證》中的生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍未經(jīng)批準(zhǔn)變更、許可證超期行為按照《藥品管理法》第一百一十五條處罰。對于未配備專門質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人履行質(zhì)量管理、放行職責(zé)等違法行為按照第一百二十六條（違反GXP）規(guī)定處罰。
　　三、疫情防控期間，企業(yè)務(wù)必以高質(zhì)量彰顯使命擔(dān)當(dāng)
　　新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)后，部分藥品企業(yè)勇?lián)鐣?zé)任，加班加點(diǎn)生產(chǎn)防疫用藥，藥品監(jiān)管部門切實履行監(jiān)管職責(zé)，確保藥品生產(chǎn)和供應(yīng)的質(zhì)量和安全。當(dāng)前，正值新舊法律法規(guī)交替期，藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)需要認(rèn)真學(xué)習(xí)領(lǐng)會《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理法》《藥品注冊管理辦法》的新變化、新要求，自覺遵守GMP，確保藥品生產(chǎn)持續(xù)合規(guī)。藥品監(jiān)管部門可以拓寬監(jiān)管思路，通過網(wǎng)絡(luò)可視化工具開展檢查工作，加強(qiáng)與企業(yè)溝通聯(lián)絡(luò)，共同做好新舊辦法交替執(zhí)行工作。
　　受到疫情影響，接受國際訂單的藥品企業(yè)，應(yīng)當(dāng)了解采購方國家的監(jiān)管要求，出口產(chǎn)品合規(guī)性必須要予以高度重視，必須提前采取事先合作聲明、明確產(chǎn)品最終用戶、合同約定免責(zé)條款等措施，防止產(chǎn)品出口后被不當(dāng)利用炒作。特殊時期，藥品企業(yè)法定代表人等關(guān)鍵責(zé)任人務(wù)必高度重視藥品生產(chǎn)，秉持挽救生命的崇高使命，持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量藥品，為人民健康保駕護(hù)航。